- DESPRE
- VEGF și alte căi de semnalizare
- Ce sunt angiopoetinele?
- Angiopoetinele și instabilitatea vasculară
Afecțiunile retiniene privite dintr-un alt unghi
Explorați rolul căii de semnalizare Ang1–Tie2 în afecțiunile vasculare coroidale și retiniene
Bine ați venit la pagina „Angiopoietinele în focus"
Descoperiți cum angiopoietinele reglează stabilitatea vasculară în condiții normale și cum favorizează instabilitatea vasculară în afecțiunile vasculare coroidale și retiniene.
Descoperiți calea de semnalizare Ang1-Tie2: O călătorie animată
VEGF și alte căi de semnalizare
Descoperiți cum alte căi de semnalizare în afară de VEGF contribuie la patogeneza EMD și DMLV forma neovasculară.
Ce sunt angiopoietinele?
Explorați factorii cheie ai căii Ang–Tie și parcurgeți etapele principale ale descoperirii acestora.
Angiopoietinele în instabilitatea vasculară
Descoperiți cum nivelurile crescute de Ang-2 și VEGF favorizează instabilitatea vasculară caracterizată prin scurgere capilară (leakage), inflamație și neovascularizație.
VEGF și alte căi de semnalizare
Edemul macular diabetic (EMD) și degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară sunt boli multifactoriale. Veți descoperi că și alți factori decât VEGF sunt implicați în patogeneză.
Viața reală vs. studiile clinice randomizate
Datele din lumea reală a peste 78.000 de ochi ale pacienților au arătat că pacienții cu EMD sau DMLV forma neovasculară primesc mai puține injecții anti-VEGF în practica clinică în comparație cu studiile clinice și ar putea să nu îndeplinească așteptările de eficacitate, ceea ce ar putea fi cauza îmbunătățirii suboptime a vederii.1, 2
Frecvența injecțiilor anti-VEGF în practica clinică zilnică coincide cu îmbunătățirea vederii.
nAMD
Reprezentare grafică a asocierii dintre îmbunătățirea vederii și creșterea numărului de injecții anti-VEGF în nAMD
DME
Reprezentare grafică a asocierii dintre îmbunătățirea vederii și creșterea numărului de injecții anti-VEGF în nAMD
VEGF și mai multe: Căi de semnalizare în instabilitatea vasculară
Edemul macular diabetic (EDM) și degenerescenţă maculară legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară sunt boli multifactoriale 3,4 care cauzează instabilitate vasculară, caracterizată prin permeabilitate vasculară, inflamație și neovascularizație5. Multiple căi de semnalizare, incluzând calea Ang–Tie, sunt activate de condiții de stres celular.5,6
Relevanța angiopoetinei în bolile retiniene
Ce se întâmplă cu valorile Ang-1 și Ang-2 în afecțiunile retiniene?
Valorile Ang-2 în probe vitroase umane
Valorile Ang-2 sunt crescute în umoarea vitroasă a pacienților cu afecțiuni vasculare coroidale sau retiniene, inclusiv AMD, DR, dovedind astfel rolul căii de semnalizare Ang-2–Tie2 în aceste condiții patologice.7,8
Valorile Ang-1 în probe vitroase umane
Valorile Ang-1 au fost similare pentru probele de vitros la pacienți cu afecțiuni retiniene sau afecțiuni vasculare coroidale și pentru probele la persoanele sănătoase, ceea ce indică valori stabile în condiții normale și patologice.a.2,3
-
Referințe
- Ciulla TA, et al. Ophthalmol Retina. 2020.;4:19.–30.
- Ciulla TA, et al. Br J Ophthalmol. 2021.;105:216.–21.
- Chakravarthy U, et al. Retina. 2018.;38:343.–51.
- Swaroop A, et al. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2009.;10:19.–43.
- Joussen AM, et al. Eye. 2021.;35:1305.–16.
- Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
- Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016.;8:1265.–88.
- Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2019.;11:e10666
Ce sunt angiopoetinele?
Angiopoietinele ANG-1 și ANG-2 sunt proteine care joacă un rol cheie în homeostazia vaselor, angiogeneză și permeabilitate vasculară1
Factori cheie ai căii de semnalizare Ang–Tie
Ang-1 și Ang-2 se leagă de receptorul Tie2 și sunt regulatori importanți ai stabilității vasculare.1
Selectați un ligand sau un receptor pentru a afla mai multe.
Liganzii și receptorii de mai jos fac part din calea angiopoietinelor sau interacționează cu aceasta.
- Calea Ang–Tie1
- Ang-2
- Ang-1
- VEGF
- Integrine
- VE-PTP
- Tie2
- Tie1
- VEGFR

Calea Ang–Tie11
Pe lângă Ang-1 și Ang-2, alți jucători cheie ai căii de semnalizare Ang-Tie includ receptorul Tie2 și modulatorii Tie2, Tie1 și VE-PTP.
Calea Ang-Tie interacționează, de asemenea, cu integrinele (prin semnalizare directă Ang-2 integrină) și VEGFR, prin semnalizarea moleculară downstream a kinazelor.

Ang-21–4
- un factor de creștere angiogen
- este secretat în principal de celulele endoteliale, cu niveluri mai scăzute decât Ang-1 în condiții normale
- expresia și funcția depind de context
- antagonist receptor Tie2 în condiții patologice
- În anumite condiții poate acționa prin intermediul integrinelor
- Nivelurile sunt crescute în bolile retiniene (inclusiv DMLV, RD și OVR), susținând un rol al căii de semnalizare Ang-2-Tie2 în condiții patologice și de instabilitate vasculară

Ang-11,2
- un factor de creștere angiogen
- Exprimat constitutiv de mai multe tipuri de celule și menținut la niveluri ridicate în condiții normale
- agonist al receptorului Tie2
- menține stabilitatea vasculară

VEGF1,5
- Factorul de creștere endotelial vascular esențial pentru angiogeneză
- agonist al VEGFR
- în condiții patologice expresia sa este supreglată (up regulation)

Integrine2
- Receptori transmembranari care reglează adeziunea celulă-celulă și celulă-matrice, precum și semnalizarea transmembranară
- Modulează semnalizarea prin calea Ang-Tie prin sensibilizarea receptorului sau internalizarea și degradarea acestuia
- αvβ3, αvβ5 și α5β1 integrine sunt receptori pentru Ang-2

VE-PTP1,6
- Proteina tirozin fosfataza endotelială vasculară
- Exprimat de celulele endoteliale vasculare (non limfatice); suprareglată în condiții hipoxice
- un regulator negativ pentru Tie2

Tie21,7
- tirozin kinaza transmembranară
- Constituent activ în vasele de sânge stabile; exprimată la niveluri ridicate de pericite și endoteliul sanguin
- receptor al Ang-1 și Ang-2

Tie11,6
- tirozin kinaza transmembranară
- Exprimat atât de celulele endoteliale vasculare cât și limfatice
- Colocalizează cu Tie2 la contactele celulă-celulă, dar rolul exact în semnalizarea Tie2 este neclar

VEGFR5
- receptor transmembranar tirozin kinaza
- este exprimat de mai multe tipuri de celule
- receptor al VEGF
Descoperirea căii angiopoietinelor
Etape importante în înțelegerea căii Ang-Tie - de la informațiile incipiente la cele mai noi descoperiri ale rolului acesteia în afecțiunile retiniene.

1996
Recunoașterea Ang-18
Ang-1 este recunoscut ca ligand pentru receptorul Tie2 care ar putea induce activarea Tie2 în celulele endoteliale
1997
Recunoașterea Ang-29
Ang-2 a fost recunoscută ca antagonist natural pentru receptorul Tie2.
1998
Interacțiunea dintre Ang și VEGF10
Ang-1 și Ang-2 modulează neovascularizarea postnatală indusă de VEGF


1999
Rolul VEGF și Ang-2 în angiogeneza și creşterea tumorală11, 12
VEGF și Ang-2 lucrează împreună pentru a iniția angiogeneza și creșterea tumorală
Studiile ulterioare au sugerat o asociere între nivelurile serice de Ang-2 și progresia cancerului, sugerând un rol potențial al Ang-2 ca factor de prognostic.13 – 17
2000
Mecanismul Ang-1 în supraviețuirea celulei endoteliale18
Ang-1 mediază supraviețuirea celulelor endoteliale prin calea Akt/survivin

2002
Ang-2 are funcție agonistă19
Ang-2 are funcție agonistă.

2004
Rolul Ang-2 în detașarea pericitelor (model DR)20
Fenomenul de up-regulation al Ang-2 joacă un rol critic în pierderea pericitelor în retina diabetică.
2006
Funcțiile Ang-2 în timpul inflamaţiei21
Ang-2 facilitează răspunsul celulelor endoteliale la stimulii inflamatori.


2012
Ang-2 și semnalizarea integrinelor2
Ang-2 reglează diferențial angiogeneza prin semnalizarea Tie2 și a integrinelor.
2013
Inhibarea duală a Ang-2 și VEGF afectează angiogeneza și metastazele la nivelul tumorilor.22
Țintirea duală a Ang-2 și a VEGF-A inhibă angiogeneza, creșterea tumorilor și metastazele și favorizează maturarea vasculară.


2016
Ang-2 este crescută la pacienții cu boli retiniene.4
Valorile Ang-2 au fost crescute în probele vitroase ale pacienților cu nAMD, DR, PDR și RVO.
2020
Rolul Ang-2 în inflamația neurologică într-un model de scleroză multiplă23
Blocarea Ang-2 optimizează inflamația neurologică autoimună prin inhibarea recrutării leucocitelor în SNC într-un model de scleroză multiplă la șobolani.

SADA
Reglarea pozitivă a Ang-2 prin bucle de feedback pozitive dependente de Tie224
Valorile glicemice crescute în prezența leziunilor retiniene exacerbează gravitatea leziunilor vasculare prin propria reglare pozitivă a Ang-2 și eliberarea într-o buclă de feedback pozitivă.
-
Referințe
- Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
- Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012.;122:1991.–2005.
- Hakanpaa L, et al. Nat Commun. 2015.;30;6:5962.
- Regula JT, et al. EMBO Mol Med. 2016.;8:1265.–88.
- Penn JS, et al. Prog Retin Eye Res. 2008.;27:331.–71.
- Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.;115:1298.–303.
- Huang H, et al. Nat Rev Cancer. 2010.;10:575.–85.
- Davis S, et al. Cell. 1996.;87:1161.–9.
- Maisonpierre PC, et al. Science. 1997.;277:55.–60.
- Asahara, T, et al. Circ Res. 1998.;83:233.–40.
- Yu X, Ye F. Cell. 2020.;9:457
- Holash J, et al. Science. 1999.;284:1994.–8.
- Li P, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2015.;8:660.–4.
- Helfrich i, et al. Clin Cancer Res. 2009.;15:1384.–92.
- Choi GH, et al. World J Gastroenerol. 2021.;27:4453.–67.
- Xu Y, et al. Medicine. 2017.;96:e8063
- Munakata S, et al. J Gastrointest Cancer. 2021.;52:237.–42.
- Kim I, et al. Circ Res. 2000.;86:24.–9.
- Gale NW, et al. Dev Cell. 2002.;3:411.–23.
- Hammes HP, et al. Diabetes. 2004.;53:1104.–10.
- Fiedler U, et al. Nat Med. 2006.;12:235.–39.
- Kienast Y, et al. Clin Cancer Res. 2013.;19:6730.–40.
- Li Z, et al. J Clin Invest. 2020.;130:1977.–90.
- Chatterjee A, et al. Int J Mol Sci. 2020.;21:3713.
O privire mai atentă asupra instabilității vasculare
Semnalizarea Ang-1–Tie2 favorizează stabilitatea vasculară prin menținerea homeostaziei, în timp ce semnalizarea Ang-2–Tie2 declanșează instabilitatea vasculară, ale cărei caracteristici sunt exudația vasculară, inflamația și neovascularizația.1
Mecanisme patologice
EMD și DMLVn sunt boli multifactoriale ce implică numeroase căi de semnalizare ce contribuie la instabilitatea vasculară.2 Urmăriți materialele video pentru a descoperi cum acționează Ang-2 și VEGF împreună pentru a favoriza afecțiunile vasculare coroidale și retiniene.
Rolul Ang-2 și VEGF în EMD
Rolul Ang-2 și VEGF în DMLVn
Instabilitatea vasculară
În condiții de stres celular (respectiv, în boli precum EMD și DMLVn), switch-ul angiogenic cauzează o creștere a valorii Ang-2 și VEGF și astfel semnalele angiogene și inflamatorii sunt amplificate.1

Reprezentare grafică a procesului angiogenic în condiții de stres ce conduce la instabilitate vasculară
- Rolul Ang-2 și VEGF în DMLVn
- Inflamația

Exudația vasculară și neovascularizația1-5
Valorile crescute ale Ang-2 inhibă Tie2, ceea ce:
- sensibilizează vasele de sânge la angiogeneză
- reduce integritatea joncțiunilor celulelor endoteliale
- amplifică efectele VEGF asupra vaselor sangvine
Valorile crescute ale VEGF:
- stimulează neovascularizația
- cauzează exudație vasculară suplimentare

Inflamație1-5
Inhibarea Tie2 de către Ang-2 reglează, de asemenea, semnalizarea imună și cauzează:
- adeziunea leucocitelor de pereții vasului de sânge și transferul în țesuturile adiacente
- eliberarea citokinelor pro-inflamatorii și proangiogene
- sensibilizarea vaselor sanguine la efectele citokinelor și amplificarea acestor efecte
Efectele adverse ale semnalizării Ang -Tie
Ang-1 și Ang-2 se leagă de Tie2 cu diferite efecte asociate asupra căilor de semnalizare.1
Semnalizarea Ang-1–Tie2
- Stabilitatea vasculară
- Inhibarea inflamației
- Integritatea celulelor endoteliale
- Inhibarea neovascularizației

Un sistem vascular sănătos1,2,6,7
Când sistemul vascular este sănătos, semnalizarea Ang-1–Tie2 menține în mod activ homeostazia vasculară și servește ca o frână moleculară importantă împotriva instabilității vasculare.
Tie2 favorizează activ integritatea celulelor endoteliale și garantează astfel stabilitatea vasculară.

Inflamația1,2,6
Activarea ABIN2 mediată de Tie2 protejează celulele endoteliale prin inactivarea factorului de transcripție NF-κB regulator transcripțional al răspunsurilor inflamatorii în celulele endoteliale și al transmigrării în țesuturile înconjurătoare

Integritatea celulelor endoteliale1,2,6
Fosforilarea Tie2 indusă de Ang-1 are ca rezultat activarea AKT. Semnalizarea AKT activează căile de promovare a supraviețuirii, cum ar fi eNOS.

Neovascularizația, instabilitatea și fibroza1,2,6,7
Fosforilarea FOXO1 împiedică translocarea acestuia în nucleu, reducând expresia genelor sale țintă
- Ang-2
- gene care participă la:
- remodelarea și instabilitatea vasculară
- apoptoza celulelor endoteliale
- fibroză
Semnalizarea Ang-2–Tie2
- Interacțiunea căilor
- Instabilitatea vasculară
- Inflamația
- Neovascularizația și Extravazări vasculare

Interacțiunea căilor1,2,6,7
Inhibarea Tie2 de către Ang-2 amplifică efectele VEGF și determină alte efecte independente de VEGF.
Împreună, Ang-2 și VEGF acționează sinergic pentru a favoriza instabilitatea vasculară.
.jpg)
Instabilitatea vasculară1,2,6,7
În condiții patologice, legarea Ang-2-Tie2 inhibă Tie2,permițând activarea căii FOXO1. Acest lucru are ca rezultat inhibarea semnalizării de supraviețuire și promovarea instabilității vasculare.
Ang-2 interacționează, de asemenea, cu calea de semnalizare VEGF, amplificând pierderea vasculară și neovascularizarea pentru a favoriza și mai mult instabilitatea vasculară

Inflamația1,2,6,7
NF-kB conduce expresia citokinelor proinflamatorii și a moleculelor de adeziune ( adică ICAM1 și VCAM1) și sensibilizează endoteliul pentru adeziunea și transmigrarea leucocitelor induse de TNF-α în țesuturile din jur
Neovascularizația, pierderile vasculare și fibroza1,2,6,7
Inhibarea Tie2 defosforilează și activează FOXO1, care se translocă în nucleu și crește expresia genelor țintă:
- Ang-2
- Gene care participă la:
- remodelarea și instabilitatea vasculară
- apoptoza celulelor endoteliale
- fibroză
Translocarea nucleară FOXO1 și fenomenul de up-regulation a expresiei Ang-2 determină o buclă de feedback pozitiv a producției de Ang-2 și inhibarea Tie2.
Efectele dependente de context ale semnalizării Ang-2
Efectele semnalizării Ang-2 asupra celulelor endoteliale sunt dependente de context și mediate de mai mulți factori, inclusiv expresia receptorilor și modulatorilor și nivelurile liganzilor 1,2,8-13
- Rolul VEGF
- Semnalizarea integrinelor
- Rolul Tie1
- Rolul VE-PTP
Rolul concentrației VEGF în semnalizarea Ang-2–Tie2 8
Efectele semnalizării Ang-2-Tie2 diferă în funcție de prezența sau absența VEGF, rezultând în promovarea integrității celulelor endoteliale sau a angiogenezei și a instabilității vasculare.
Niveluri scăzute de VEGF
Integritatea celulelor endoteliale
VEGF este esențial pentru integritatea celulelor endoteliale. Când VEGF este suprimat în condiții experimentale, semnalizarea Ang-2-Tie2 promovează moartea celulelor endoteliale și regresia vaselor.
Niveluri crescute de VEGF
Instabilitatea vasculară
În condiții patologice în care Ang-2 și VEGF sunt suprareglate, nivelurile ridicate de VEGF modulează efectele Ang-2. Prin urmare, Ang-2 și VEGF acționează sinergic pentru a promova instabilitatea vasculară și angiogeneza.
Semnalizarea Ang-2 prin intermediul integrinelor în celulele endoteliale2,9,10
Valorile expresiei Tie2 comparate cu receptorii de integrine din celulele endoteliale influențează efectul semnalizării Ang-2 prin statusul de fosforilare al FAK, o proteină adaptoare de integrină ce are funcție de barieră.
Absența Tie2
Formarea de noi vase sangvine
În absența Tie2, Ang-2 se leagă direct de integrine. Acest lucru favorizează migrarea celulelor endoteliale și formarea de noi vase.
Prezența Tie2
Instabilitatea vasculară
Când Tie2 este prezentă, Ang-2 se leagă de Tie2 și favorizează includerea integrinelor.fv
Integrinele incluse sunt procesate în compartimentele intracelulare, iar scopul lor este de a fi reutilizate sau degradate. Rezultatul este instabilitatea vasculară.
Rolul Tie1 în semnalizarea Ang-2–Tie22,11,12
Tie1 acționează ca modulator pentru Tie2, iar expresia sa afectează rolul Ang-2 în semnalizarea Ang-2–Tie2.
Condiții de homeostazie
Ang-2 acționează ca agonist pentru Tie2.
Condiții normale
Condiții inflamatorii
Ang-2 acționează ca antagonist pentru Tie2.
Condiții inflamatorii
În condiții inflamatorii, Tie1 nu este activă din cauza clivajului ectodomeniului, prevenind astfel formarea complexului Tie1–Tie2. Inactivarea Tie1 favorizează funcția de antagonist a Tie2 pentru Ang-2.
Rolul VE-PTP în semnalizarea Ang-2–Tie22,13
VE-PTP acționează ca modulator pentru Tie2, iar expresia sa afectează rolul Ang-2 în semnalizarea Ang-2–Tie2.
Deficitul de VE-PTP
Ang-2 acționează ca antagonist pentru Tie2.
Reactivitatea Tie2
VE-PTP setează pragul de reactivitate al Tie2 pentru Ang-1 și Ang-2. În absența VE-PTP (cum ar fi în celule endoteliale limfatice în care nu este exprimat), Ang-2 acționează ca agonist al Tie2 și, prin urmare, provoacă activareaTie2.
Prezența VE-PTPa
Ang-2 acționează ca antagonist pentru Tie2.
Afinitatea pentru Tie2
În prezența VE-PTP (precum în celule endoteliale vasculare în care este exprimat în mare măsură), Ang-2 prezintă o afinitate scăzută pentru Tie2 și acționează ca antagonist al Tie2, cauzând astfel inhibarea Tie2.
-
Referințe
- Saharinen P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2017.;16:635.–61.
- Joussen AM, et al. Eye. 2021.;35:1305.–16.
- Klaassen I, et al. Prog Retin Eye Res. 2013.;34:19.–48.
- Bolinger MT, et al. Int J Mol Sci. 2016.;17:1498.
- Fiedler U, Augustin HG. Trends Immunol. 2006.;27:552.–8.
- Augustin HG, et al. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009.;10:165.–77.
- Akwii RG, et al. Cell. 2019.;8:E471
- Lobov IB, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.;99:11205.–10.
- Felcht M, et al. J Clin Invest. 2012.;122:1991.–2005.
- Thomas M, et al. J Biol Chem. 2010.;285:23842.–9.
- Korhonen EA, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3495.–510.
- Kim M, et al. J Clin Invest. 2016.;126:3511.–25.
- Souma T, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018.;115:1298.–303.