Calea de semnalizare Hedgehog

Erivedge este un inhibitor de dimensiuni mici al căii Hedgehog, destinat administrării orale. Semnalizarea căii Hedgehog cu ajutorul proteinei transmembranare Smoothened (SMO) conduce la activarea şi localizarea nucleară a factorilor de transcripţie ai oncogenelor asociate gliomului (GLI) şi la inducţia genelor ţintă pentru calea Hedgehog. Multe dintre aceste gene sunt implicate în proliferare, supravieţuire şi diferenţiere celulară. Vismodegib se leagă de proteina SMO şi o inhibă, blocând astfel transducţia semnalului Hedgehog.

Calea de semnalizare Hedgehog reglează creşterea şi diferenţierea celulară, controlând astfel organogeneza în timpul dezvoltării embrionare. Este esenţială pentru dezvoltarea embrionară normală şi permite ţesuturilor să atingă dimensiunile corecte şi să se localizeze adecvat, menţinându-le polaritatea şi conţinutul celular¹. La nivel cutanat, calea Hedgehog reglează dezvoltarea foliculilor piloşi şi a glandelor sebacee². Semnalizarea pe calea Hedgehog rămâne în mod normal inactivă în majoritatea ţesuturilor adulte¹.

Please make sure to edit the component and select the appropriate viewer preset in order to configure the player properly.

Starea inactivă a căii de semnalizare Hedgehog

Starea inactivă a căii de semnalizare Hedgehog

Activarea normală a căii de semnalizare Hedgehog este iniţiată prin fixarea ligandului Hh de PTCH

În cazul semnalizării Hedgehog normale, calea este activată prin fixarea ligandului Hh de PTCH, urmată de dispariţia efectului inhibitor al PTCH asupra SMO. SMO se localizează pe suprafaţa celulei, unde activează un complex citoplasmatic de proteine care determină fosforilarea Gli, o familie de factori de transcripţie, care sunt translocaţi la nivelul nucleului. Proteinele Gli fosforilate sunt activatori ai transcripţiei, controlând expresia genelor ţintă Hedgehog care promovează proliferarea şi diferenţierea celulară^3-6.

Starea inactivă a căii de semnalizare Hedgehog

Calea de semnalizare Hedgehog este inactivă în majoritatea ţesuturilor adulte, cu excepţia rolurilor pe care le joacă în procesele de reparaţie tisulară1. Totuşi, activarea inadecvată a semnalizării Hedgehog se asociază cu mai multe cancere umane, în special cu cancerul bazocelular (CBC) şi unele meduloblastoame1.

Semnalizarea anormală pe calea Hedgehog, observată în diverse tipuri de cancer, este determinată de două mecanisme diferite2:

• Semnalizarea independentă de ligand, promovată de alterări ale factorilor cheie de reglare, cum sunt PTCH sau SMO. Determină activarea constituţională a căii Hedgehog
• Semnalizarea dependentă de ligand, promovată de supraexpresia ligandului Hh de către celulele tumorale

Anomalii ale semnalizării independente de ligand se asociază cu CBC şi meduloblastom, în timp ce anomaliile semnalizării dependente de ligand pot fi relevante pentru alte tipuri de cancer. Se estimează că peste 90% din cazurile de CBC prezintă o activare anormală a semnalizării Hedgehog6-9, produse cel mai frecvent de mutaţii de inactivare a PTCH^1,4,5,10.

Referinţe:

1. Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30:303–312.

2. Chiang C, et al. Dev Biol 1999;205:1–9.

3. Rubin LL, de Sauvage FJ. Nat Rev Drug Discov 2006;5:1026–1033.

4. Caro I, Low JA. Clin Cancer Res 2010;16:3335–3339.

5. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:743–754.

6. Teh MT, et al. Cancer Res 2005;65:8597–8603.

7. Kallassy M, et al. Cancer Res 1997;57:4731–4735.

8. Unden AB, et al. Cancer Res 1997;57:2336–2340.

9. Reifenberger J, et al. Cancer Res 1998;58:1798–1803.

10. Rudin CM. Cancer Prev Res 2010;3:1–3.