Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Erivedge este un compus cu permeabilitate mare şi solubilitate mică în apă (SCB clasa 2). Biodisponibilitatea medie absolută după administrarea unei singure doze de Erivedge (CV%) este de 31,8 (14,5)%. Absorbţia este un proces saturabil, fapt dovedit de lipsa creşterii proporţionale a dozei odată cu expunerea, după administrarea unei singure doze de 270 mg şi, respectiv de 540 mg Erivedge. În condiţii relevante clinic (la starea de echilibru), farmacocinetica vismodegibului nu este influenţată de ingerarea de alimente. Prin urmare, Erivedge poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al vismodegibului este mic, variind de la 16,4 la 26,6 l. In vitro, la concentraţii relevante clinic, legarea vismodegibului de proteinele plasmatice umane este mare (97%). Vismodegib se leagă atât de albumina serică umană, cât şi de alfa-1-acid-glicoproteina (AAG). In vitro, la concentraţii relevante clinic, legarea de AAG este un proces saturabil. Ex vivo, legarea de proteinele plasmatice la pacienţi este > 99%. Concentraţiile de vismodegib sunt puternic corelate cu valorile plasmatice ale AAG, fapt sugerat de fluctuaţiile paralele ale AAG şi ale vismodegibului total în timp, şi de valorile plasmatice scăzute, la un nivel constant, ale formei nelegate a vismodegibului.

Metabolizare

Vismodegib este eliminat lent, printr-un proces care îmbină metabolizarea şi excreţia medicamentului ca substanţă medicamentoasă nemodificată. Vismodegib se găseşte predominant în plasmă, în concentraţii ce depăşesc 98% din totalul concentraţiilor circulante (incluzând metaboliţii asociaţi). Căile de metabolizare ale vismodegibului la oameni includ oxidarea, glucuronoconjugarea şi o clivare neobişnuită a inelului piridinic. Izoenzima CYP2C9 pare să contribuie la metabolizarea in vivo a vismodegibului.

Eliminare

După administrarea orală a unei doze marcate radioactiv, vismodegib este absorbit şi eliminat lent prin intermediul unui proces ce îmbină metabolizarea şi excreţia medicamentului ca substanţă medicamentoasă nemodificată, majoritatea fiind recuperat din fecale (82% din doza administrată), iar 4,4% din doza administrată fiind recuperată din urină. Vismodegib şi produşii de metabolizare asociaţi sunt eliminaţi, în principal, pe cale hepatică.

După administrarea zilnică, continuă, a unei singure doze, farmacocinetica vismodegibului pare să fie non‑liniară, din cauza proceselor saturabile de absorbţie şi legare de proteine. După administrarea orală a unei singure doze, vismodegib prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 12 zile.

În cazul unei administrări zilnice, continue, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică al vismodegibului la starea de echilibru este estimat la 4 zile. După administrare zilnică, continuă, are loc o acumulare de 3 ori mai mare a concentraţiilor plasmatice totale de vismodegib.

In vitro, vismodegib inhibă UGT2B7 şi nu poate fi exclus faptul că inhibiţia poate avea loc in vivo, la nivelul intestinului.

Grupe speciale de pacienţi

• Pacienţi vârstnici

Datele referitoare la pacienţii vârstnici sunt limitate. În studiile clinice desfăşurate la pacienţii cu CBCa, 40% dintre pacienţi au fost pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani). Analiza farmacocinetică populaţională sugerează că vârsta nu a avut un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentraţiei de vismodegib la starea de echilibru.

• Sex

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a datelor combinate obţinute de la 121 bărbaţi şi 104 femei, sexul nu a părut să aibă vreun efect asupra farmacocineticii vismodegibului.

• Rasă
  

Există date limitate la pacienţii non-caucazieni. Deoarece numărul pacienţilor care nu au fost caucazieni a fost sub 3% din populaţia totală (6 negri, 219 caucazieni), rasa nu a fost evaluată ca o covariabilă în analiza farmacocinetică populaţională.

• Pacienţi cu insuficienţă renală
  

Excreţia renală a vismodegib administrat pe cale orală este scăzută. Prin urmare, este puţin probabil ca insuficienţa renală uşoară şi moderată să aibă un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii vismodegib. Analiza FC populaţională la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (cu clearence‑ul creatininei ajustat în funcţie de suprafaţa corporală de 50 până la 80 ml/min, n=58) şi moderată (cu clearence-ul creatininei ajustat în funcţie de suprafaţa corporală de 30 până la 50 ml/min, n=16), a arătat că insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii vismodegib. Datele disponibile privind pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt foarte limitate.

• Pacienţi cu insuficienţă heaptică
  

Căile principale de eliminare a vismodegib implică metabolismul hepatic şi secreţia biliară/intestinală. Într-un studiu clinic desfăşurat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (grad de afectare bazat pe valorile AST şi bilirubinei totale ale pacientului), cărora li s-au administrat doze multiple de vismodegib, s-a demonstrat că, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (criterii conform NCI-ODWG, n=8), moderată (criterii conform NCI-ODWG, n=8) şi severă (criterii conform NCI-ODWG, n=3), profilul farmacocinetic al vismodegibului a fost comparabil cu cel al pacienţilor cu funcţie hepatică normală (n=9).

• Copii şi adolescenţi
  

Nu sunt date farmacocinetice suficiente la copii şi adolescenţi.

Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă preclinic pentru Erivedge a fost evaluat la şoareci, şobolani şi câini.

Toxicitatea la doze repetate

În general, tolerabilitatea la Erivedge evaluată în studii de toxicitate cu administrare în doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, a fost limitată la manifestări nespecifice de toxicitate, inclusiv scădere a creşterii în greutate şi a consumului de alimente. Alte rezultate obţinute în urma expunerilor relevante clinic au inclus modificări ale aspectului fecalelor; spasme musculare sau tremor; alopecie, umflare, hiperkeratoză foliculară şi inflamarea pernuţelor; şi concentraţii crescute de HDL şi LDL‑colesterol. La unii câini, la expuneri relevante clinic, au fost observate scăderi ale hematocritului sau ale numărului de trombocite; cu toate acestea, nu a fost evidenţiat niciun efect principal asupra măduvei spinării la animalele afectate.

Carcinogenitate

Nu au fost realizate studii nonclinice dedicate evaluării carcinogenităţii vismodegib. Cu toate acestea, apariţia pilomatricomului (neoplasm benign cutanat) a fost observată într-un studiu de toxicitate de 26 de săptămâni la şobolani. Pilomatricomul nu a fost raportat în studiile clinice cu Erivedge şi, prin urmare, relevanţa acestui aspect la pacienţi este incertă.

Mutagenitate

Nu a fost evidenţiat un potenţial genotoxic în cursul testelor in vitro (testele de mutageneză inversă bacteriană [Ames] şi de aberaţii cromozomiale în limfocitele umane) sau în cursul testului in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei osoase la şobolan.

Fertilitate

Nu au fost efectuate studii nonclinice dedicate evaluării potenţialului Erivedge de a afecta fertilitatea. Cu toate acestea, date din studii efectuate la şobolani şi câini au indicat că fertilitatea la femei şi bărbaţi poate fi afectată ireversibil de tratamentul cu Erivedge. Degenerarea celulelor germinative şi hipospermia au fost observate într-un studiu de toxicitate de 4 săptămâni efectuat la câini, însă nu au fost observate în studiile de lungă durată desfăşurate la câini mai bătrâni.

Într-un studiu de toxicitate cu durata de 26 de săptămâni efectuat la şobolani, numărul scăzut de corpuri luteale din ovar şi scăderea procentului mediu de spermatozoizi mobili nu s-au dovedit a fi reversibile până la sfârşitul celei de-a 8-a săptămâni din perioada de recuperare.

Teratogenitate

Într-un studiu privind dezvoltarea embrio-fetală, în care s-a administrat vismodegib zilnic, în timpul organogenezei, la şobolani gestanţi, vismodegib a traversat bariera placentară şi s-a dovedit a fi extrem de toxic pentru făt. Au fost observate malformaţii, inclusiv anomalii cranio-faciale, prezenţa perineului deschis şi absenţa şi/sau lipirea degetelor, la fetuşii de animale, în urma administrării unei doze ce corespunde la 20% expunere normală la starea de echilibru la pacienţi şi a fost observată o incidenţă de 100% a decesului embrionului la doze mai mari.

Dezvoltarea postnatală

Nu au fost efectuate studii dedicate evaluării potenţialului vismodegibului de a afecta dezvoltarea postnatală. Cu toate acestea, defectele ireversibile asupra creşterii dinţilor şi închiderii premature a lamei epifizare observate în studiile de toxicitate la şobolani, la expuneri relevante clinic, reprezintă riscuri pentru dezvoltarea postnatală.

Referințe

Sumarul Caracteristicilor Produsului, Agenția Europeană a Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/.