Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Administrarea Esbriet împreună cu alimente determină o reducere considerabilă a Cmax (cu 50%) şi un efect mai scăzut asupra ASC, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. În urma administrării orale a unei singure doze de 801 mg la voluntari adulţi sănătoşi vârstnici (50‑66 ani) postprandial, rata de absorbţie a pirfenidonei a fost încetinită, în timp ce ASC postprandial a fost de aproximativ 80‑85% din ASC observată în condiţii de repaus alimentar. O incidenţă redusă a reacţiilor adverse (greaţă şi ameţeli) a fost observată la subiecţii care au luat medicamentul împreună cu alimente, comparativ cu grupul la care s-a administrat în condiţii de repaus alimentar. Prin urmare, se recomandă ca Esbriet să se administreze împreună cu alimente pentru a reduce incidenţa reacţiilor adverse precum greaţa şi ameţelile.

Biodisponibilitatea pirfenidonei nu a fost stabilită la om.

Distribuţie

Pirfenidona se leagă de proteinele plasmatice la om, în principal de albumina serică. Nivelul mediu total de legare a variat între 50% şi 58% la concentraţiile observate în cadrul studiilor clinice (1-100 μg/ml). Volumul mediu aparent de distribuţie în urma administrării orale la starea de echilibru este de aproximativ 70 l, indicând că distribuţia pirfenidonei în ţesuturi este modestă.

Metabolizare

Aproximativ 70-80% din pirfenidonă se metabolizează prin CYP1A2, cu contribuţii minore ale altor izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 şi 2E1. Studiile in vitro şi in vivo de până în prezent nu au detectat nicio activitate a metabolitului principal (5‑carboxi-pirfenidonă), nici măcar la concentraţii sau doze cu mult peste cele asociate cu activitatea pirfenidonei propriu-zise.

Eliminare

Clearance-ul oral al pirfenidonei pare să fie modest saturabil. Într-un studiu cu doze multiple şi doză variabilă la adulţi vârstnici sănătoşi, cu doze administrate variind între 267 mg şi 1335 mg de trei ori pe zi, clearance-ul mediu a scăzut cu aproximativ 25% la doze mai mari de 801 mg de trei ori pe zi. În urma administrării în doză unică a pirfenidonei la adulţi vârstnici sănătoşi, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 2,4 ore. Aproximativ 80% dintr-o doză de pirfenidonă administrată pe cale orală se elimină prin urină în decurs de 24 de ore de la dozare. Cea mai mare parte a pirfenidonei se excretă sub forma metabolitului 5‑carboxi-pirfenidonă (> 95% din substanţa recuperată), mai puţin de 1% din pirfenidonă excretându-se fără modificări în urină.

Grupe speciale de pacienţi

• Insuficienţă hepatică
  

Farmacocinetica pirfenidonei şi a metabolitului 5‑carboxi-pirfenidonă a fost comparată la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child‑Pugh B) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală. Rezultatele au indicat că a existat o creştere medie de 60% a expunerii la pirfenidonă în urma unei doze unice de 801 mg pirfenidonă (3 x capsule de 267 mg) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Pirfenidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales dacă aceştia iau concomitent un inhibitor cunoscut al CYP1A2. Esbriet este contraindicat în insuficienţa hepatică severă şi boala hepatică în stadiu terminal.

• Insuficienţă renală
  

Nu s-au observat diferenţe clinic relevante în farmacocinetica pirfenidonei la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Substanţa de bază este metabolizată preponderent în 5‑carboxi-pirfenidonă, farmacocinetica acestui metabolit fiind modificată la subiecţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Cu toate acestea, gradul prevăzut de acumulare a metabolitului la starea de echilibru nu este important din punct de vedere farmacodinamic, deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de doar 1-2 ore la aceşti subiecţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trataţi cu pirfenidonă. Utilizarea pirfenidonei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă.

Analizele farmacocinetice populaţionale din 4 studii la subiecţi sănătoşi sau subiecţi cu insuficienţă renală şi dintr-un studiu la pacienţi cu FPI nu au indicat niciun efect clinic relevant al vârstei, sexului sau mărimii corporale asupra farmacocineticii pirfenidonei.