Limfom non-Hodgkin

Pe baza analizei farmacocineticii unei populaţii de 298 pacienţi cu LNH care au primit o singură perfuzie sau mai multe perfuzii de MabThera, în monoterapie sau în combinaţie cu terapie CHOP (dozele de MabThera administrate variază de la 100 la 500 mg/m2), la populaţia caracteristică se estimează un clearance nespecific (Cl1) şi clearance specific (Cl2), cel mai probabil în colaborare cu celulele B sau încărcătura tumorală şi compartimentul central al volumului de distribuţie (V1), care au fost de 0,14 l/zi, 0,59 l/zi, respectiv 2,7 l. Timpul median de înjumătăţire prin eliminare estimat pentru MabThera a fost de 22 zile (interval de la 6,1 la 52 zile). Numărul iniţial al celulelor CD19-pozitive şi mărimea leziunilor tumorale măsurabile contribuie la o parte a variabilităţii Cl2 al MabThera în datele de la 161 pacienţi care au primit 375 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă pentru 4 doze săptămânale.

Pacienţii cu număr mai mare de celule CD19-pozitive sau leziuni tumorale au avut un Cl2 mai mare. Totuşi, o mare componentă a variabilităţii individuale rămâne pentru Cl2 după corecţia pentru numărul celulelor CD19-pozitive sau mărimea leziunii tumorale. V1 variază prin aria suprafeţei corporale (BSA) şi terapia CHOP. La această variabilitate a V1 (27,1% şi 19,0%) a contribuit media BSA (1,53 până la 2,32 m2), respectiv terapia CHOP concurentă, care au fost relativ scăzute. Vârsta, sexul şi statusul de performanţă OMS nu au avut efect asupra farmacocineticii MabThera. Această analiză sugerează că ajustarea dozei de MabThera cu oricare dintre co-variabilele testate se aşteaptă să nu determine reduceri semnificative în variabilitatea farmacocineticii sale.

MabThera, administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză de 375 mg/m2 la intervale săptămânale pentru 4 doze la 203 pacienţi cu LNH netrataţi anterior cu MabThera, a adus un beneficiu al Cmax medii după a patra perfuzie de 486 µg/ml (interval între 77,5 şi 996,6 µg/ml). Rituximab a fost detectabil în serul pacienţilor timp de 3 – 6 luni după terminarea ultimului tratament.

După administrarea de MabThera în doză de 375 mg/m2 ca perfuzie intravenoasă la intervale săptămânale pentru 8 doze, la 37 pacienţi cu LNH, valoarea medie a Cmax a crescut cu fiecare perfuzie succesivă, situându-se de la o medie de 243 µg/ml (interval 16 – 582 µg/ml) după prima perfuzie, până la 550 µg/ml (interval 171 – 1177 µg/ml) după a opta perfuzie.

Profilul farmacocinetic al MabThera când este administrat în 6 perfuzii de câte 375 mg/m2 în combinaţie cu 6 cicluri de chimioterapie CHOP a fost similar cu cel observat în cazul administrării MabThera în monoterapie.

Leucemia limfocitară cronică

MabThera a fost administrat ca o perfuzie intravenoasă la o doză a primului ciclu de 375 mg/m2 crescută la 500 mg/m2 la fiecare ciclu pentru 5 doze, în asociere cu fludarabina şi ciclofosfamida la pacienţii cu LLC. Cmax medie (N=15) a fost de 408 µg/ml (interval 97 – 764 µg/ml) după a cincea perfuzie de 500 mg/m2 iar media timpului de înjumătăţire terminal a fost de 32 zile (interval 14 – 62 zile).

Poliartrita reumatoidă

După două perfuzii intravenoase cu MabThera 1000 mg, la diferenţă de două săptămâni, timpul de înjumătăţire mediu terminal a fost de 20,8 zile (interval de la 8,58 la 35,9 zile), clearance-ul sistemic mediu a fost de 0,23 l/zi (interval de la 0,091 la 0,67 l/zi) şi volumul de distribuţie mediu la starea de echilibru a fost de 4,6 l (interval de la 1,7 la 7,51 l). În urma analizei farmacocinetice a populaţiei pentru aceiaşi parametri, s-au obţinut aceleaşi valori medii ale clearance-ului sistemic şi timpului de înjumătăţire, 0,26 l/zi şi respectiv, 20,4 zile. Analiza farmacocinetică a populaţiei a arătat că BSA şi sexul sunt cele mai importante co-variabile, ce explică variabilitatea individuală a parametrilor farmacocinetici. După ajustarea BSA, subiecţii de sex masculin au avut un volum mai mare de distribuţie şi un clearance mai rapid comparativ cu subiecţii de sex feminin. Diferenţele farmacocinetice datorate sexului nu sunt considerate clinic relevante şi nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea intravenoasă (i.v.) a două doze de 500 mg şi 1000 mg în zilele 1 şi 15 din patru studii clinice. În toate aceste studii, farmacocinetica rituximab a fost proporţională cu doza în intervalul de doze limită studiat. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie a fost cuprinsă între 157 până la 171 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 298 până la 341 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax medie variază între 183 până la 198 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi între 355 până şi 404 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare este cuprins între 15 şi 16 zile pentru grupul cu doza de 2 x 500 mg şi între 17 şi 21 zile pentru grupul cu doza de 2 x 1000 mg. Cmax medie a fost pentru ambele doze cu 16 până la 19% mai mare după a doua perfuzie, comparativ cu prima perfuzie.

Farmacocinetica rituximab a fost evaluată după administrarea i.v. a două doze de 500 mg şi 1000 mg după reluarea tratamentului în a doua serie. Cmax medie pentru rituximab seric după prima perfuzie este cuprinsă între 170 până la 175 g/ml pentru o doză de 2 x 500 mg şi între 317 până la 370 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. După a doua perfuzie, Cmax a fost de 207 g/ml pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 377 până la 386 g/ml pentru doza de 2 x 1000 mg. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare după a doua perfuzie, la a doua serie de tratament, a fost de 19 zile pentru doza de 2 x 500 mg şi cuprinsă între 21 şi 22 zile pentru doza de 2 x 1000 mg. Parametrii farmacocinetici pentru rituximab au fost comparabili pe parcursul celor două serii de tratament.

Pentru populaţia cu răspuns inadecvat la anti-TNF, parametrii farmacocinetici (PK), după schema terapeutică cu aceeaşi doză (2 x 1000 mg, IV, la interval de două săptămâni), au fost similari, cu o concentraţie plasmatică medie maximă de 369 µg/ml şi un timp de înjumătăţire terminal mediu de 19,2 zile.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică

Pe baza analizelor datelor de farmacocinetică a populaţiei provenind de la 97 pacienţi cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li s-a administrat 375 mg/m2 MabThera o dată pe săptămână timp de patru administrări, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare estimat a fost de 23 zile (interval, de la 9 la 49 zile). Clearance-ul mediu al rituximab şi volumul de distribuţie au fost de 0,313 l/zi (interval, de la 0,116 la 0,726 l/zi) şi respectiv 4,50 l (interval de la 2,25 la 7,39). Parametrii farmacocinetici ai rituximab la aceşti pacienţi par similari cu cei observaţi la pacienţi cu poliartrită reumatoidă.

Date preclinice de siguranţă

Rituximab a demonstrat o specificitate accentuată pentru antigenul CD20 de pe celulele B. Studiile de toxicitate efectuate pe maimuţele cynomolgus nu au arătat alt efect decât depleţia farmacologică aşteptată a celulelor B în circulaţia periferică şi în ţesuturile limfatice.

Studiile de toxicitate, efectuate pe maimuţele cynomolgus, cu doze până la 100 mg/kg rituximab (tratament în zilele de gestaţie 20-50) au arătat că nu există toxicitate asupra fătului. Totuşi, depleţia farmacologică a celulelor B dependentă de doză a fost observată în organele limfoide ale fătului, care a persistat în perioada post-natală şi a fost asociată cu o scădere a nivelului IgG la nou-născuţii afectaţi. Numărul celulelor B revine la normal la aceste animale, în decurs de 6 luni de la naştere şi nu compromite reacţia de imunizare.

Nu s-au efectuat teste standard pentru investigarea mutagenezei, deoarece asemenea teste nu sunt relevante pentru această moleculă. Nu s-au efectuat studii pe termen lung la animale pentru a stabili potenţialul carcinogen al rituximab. Nu au fost efectuate studii specifice pentru a determina efectele rituximab asupra fertilităţii. În studiile de toxicitate generală la maimuţele cynomolgus nu au fost observate efecte negative asupra organelor de reproducere la masculi sau la femele. 

Referinţe

Rezumatul Caracteristicilor Produsului, Agenţia Europeană a Medicamentului, http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/

EPAR_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf