* Analiza primară a supravieţuirii fără progresie a bolii, cu data limită 13 mai 2011.

** Analiza finală a supravieţuirii generale, cu data limită 11 februarie 2014.

*** Pacienţi cu cel mai bun răspuns general al RC sau RP, conform criteriilor RECIST

†Evaluată la pacienţii cu cel mai bun răspuns general al RC sau RP.

^ Rata de răspuns obiectiv şi durata răspunsului se bazează pe evaluările IRF ale tumorii.

Tratament neoadjuvant în neoplasmul mamar

În cazul tratamentului neoadjuvant, neoplasmul mamar avansat local şi inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali. În neoplasmul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să ţină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali şi de metastazele ganglionare.

Indicaţia privind tratamentul neoadjuvant al neoplasmului mamar se bazează pe demonstrarea unei îmbunătăţiri a ratei de răspuns complet patologic şi pe tendinţele de creştere a supravieţuirii fără progresia bolii care, însă, nu stabilesc sau determină în mod precis un beneficiu în privinţa rezultatelor pe termen lung, cum sunt supravieţuirea globală sau supravieţuirea fără progresia bolii.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE este un studiu clinic de fază II, multinaţional, randomizat, controlat, multicentric, în care s-a administrat Perjeta şi a fost efectuat la 417 femei adulte cu neoplasm mamar nou diagnosticat, în stadiu incipient, inflamator sau avansat local, HER2-pozitiv (T2-4d; tumora primară cu diametrul > 2 cm), cărora nu li s-a efectuat anterior tratament cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse pacientele cu metastaze, neoplasm mamar bilateral, factori importanţi clinic de risc cardiac (vezi pct. 4.4) sau FEVS < 55%. Majoritatea pacientelor au avut vârsta sub 65 de ani.

Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre următoarele scheme de tratament neoadjuvant cu 4 cicluri terapeutice, înainte de intervenţia chirurgicală:

    - Trastuzumab plus docetaxel

    - Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel

    - Perjeta plus trastuzumab

    - Perjeta plus docetaxel

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tipul de neoplasm mamar (operabil, avansat local sau inflamator) şi de pozitivitatea RE sau RPg.

Perjeta a fost administrat intravenos în doză iniţială de 840 mg, urmată de 420 mg la fiecare trei săptămâni. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg la fiecare trei săptămâni. Docetaxel a fost administrat intravenos în doză iniţială de 75 mg/m2, urmată de 75 mg/m2 sau 100 mg/m2 (dacă este tolerată), la fiecare trei săptămâni. În urma intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-au administrat 3 cicluri de 5-fluorouracil (600 mg/m2), epirubicină (90 mg/m2), ciclofosfamidă (600 mg/m2) (FEC) administrate intravenos, la fiecare trei săptămâni, pentru un tratament complet de un an. Pacientelor cărora li s-a administrat numai Perjeta plus trastuzumab înainte de intervenţia chirurgicală, li s-au administrat apoi atât FEC, cât şi docetaxel după intervenţia chirurgicală.

Criteriul final de evaluare principal al studiului a fost rata de răspuns complet patologic (RCp) la nivelul sânului (ypT0/is). Criteriile finale de evaluare secundare privind eficacitatea au fost rata de răspuns clinic, rata intervenţiilor chirurgicale de conservare a sânului (numai tumori T2-3), supravieţuirea fără semne de boală (SFSB) şi SFP. Ratele RCp suplimentare exploratorii au inclus statusul ganglionar (ypT0/isN0 și ypT0N0).

Caracteristicile demografice au fost bine echilibrate (vârsta mediană a fost de 49-50 ani, majoritatea au fost caucazieni (71%) şi toţi pacienţii au fost femei. În general, 7% dintre paciente au avut neoplasm mamar inflamator, 32% neoplasm mamar avansat local şi 61% neoplasm mamar operabil. Aproximativ jumătate dintre pacientele din fiecare grup de tratament au avut boală cu status pozitiv pentru receptor hormonal (definită ca RE pozitiv şi/sau RPg pozitiv).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3. O ameliorare semnificativă din punct de vedere statistic a ratei RCp (ypT0/is) a fost observată la pacientele cărora li s-au administrat Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu cele cărora li s-au administrat trastuzumab şi docetaxel (45,8% comparativ cu 29,0%, valoarea p = 0,0141). A fost remarcat un tipar constant de rezultate, indiferent de definiţia RCp. Se consideră că există probabilitatea ca diferenţa asociată ratei RCp să se transpună într-o diferenţă semnificativă clinic în ceea ce priveşte rezultatele pe termen lung şi aceasta este susţinută de tendinţa pozitivă a SFP (RR 0,69, IÎ 95% 0,34, 1,40) şi SFSB (RR 0,60, IÎ 95% 0,28, 1,27).

Ratele RCp, precum şi amplitudinea beneficiului tratamentului cu Perjeta (Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat trastuzumab şi docetaxel) au fost mai scăzute în subgrupul de paciente cu tumori cu receptor hormonal pozitiv (diferenţă de 6% a RCp în cazul sânului), comparativ cu pacientele cu tumori cu receptor hormonal negativ (diferenţă de 26,4% a RCp în cazul sânului). Ratele RCp au fost similare la pacientele cu boală operabilă, comparativ cu cele cu boală avansată local. Au existat prea puţine paciente cu neoplasm mamar inflamator pentru a formula concluzii ferme, însă rata RCp a fost mai mare la cele cărora li s-au administrat Perjeta plus trastuzumab şi docetaxel.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA este un studiu clinic multicentric, randomizat, de fază II în care au fost înrolate 225 de femei adulte cu neoplasm mamar HER2-pozitiv avansat local, operabil sau inflamator (T2-4d; tumora primară cu diametrul > 2 cm), cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu trastuzumab, chimioterapie sau radioterapie. Nu au fost incluse paciente cu metastaze, neoplasm mamar bilateral, factori importanţi din punct de vedere clinic de risc cardiac (vezi pct. 4.4) sau FEVS < 55%. Majoritatea pacientelor au avut vârsta sub 65 de ani. Pacientele au fost randomizate pentru a li se administra una dintre următoarele trei scheme de tratament neoadjuvant înainte de intervenţia chirurgicală după cum urmează:

• 3 cicluri de FEC, urmate de 3 cicluri de docetaxel, toate administrate simultan cu Perjeta şi trastuzumab
• 3 cicluri de FEC în monoterapie, urmate de 3 cicluri de docetaxel, cu trastuzumab şi Perjeta administrate simultan
• 6 cicluri de TCH în asociere cu Perjeta.

Randomizarea a fost stratificată în funcţie de tipul de neoplasm mamar (operabil, avansat local sau inflamator) şi pozitivitatea RE şi/sau RPg.

Perjeta a fost administrat intravenos în doză iniţială de 840 mg, urmată de 420 mg, la fiecare trei săptămâni. Trastuzumab a fost administrat intravenos în doză iniţială de 8 mg/kg, urmată de 6 mg/kg la fiecare trei săptămâni. FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicină [100 mg/m2], ciclofosfamidă

[600 mg/m2]) au fost administrate intravenos, la fiecare trei săptămâni, pentru 3 cicluri. Docetaxel a fost administrat în doză iniţială de 75 mg/m2, perfuzie i.v., la fiecare trei săptămâni, cu posibilitatea creşterii la 100 mg/m2 la alegerea investigatorului, dacă doza iniţială a fost bine tolerată. Cu toate acestea, în grupul tratat cu Perjeta în asociere cu TCH, docetaxel a fost administrat intravenos în doză de 75 mg/m2 (nu a fost permisă creşterea dozei) şi carboplatina (ASC 6) a fost administrată intravenos, la fiecare trei săptămâni. După efectuarea intervenţiei chirurgicale, tuturor pacientelor li s-a administrat trastuzumab pentru a finaliza un an de tratament.

Criteriul final principal de evaluare în acest studiu a fost siguranţa la nivel cardiac pe durata tratamentului neoadjuvant din studiu. Criteriile finale secundare de evaluare a eficacităţii au fost rata RCp la nivelul sânului (ypT0/is), SFSB, SFP şi SG.

Caracteristicile demografice au fost echilibrate între braţe (vârsta mediană a fost de 49-50 ani, majoritatea erau caucazieni [77%] şi toţi pacienţii au fost femei. În general, 6% dintre paciente au avut neoplasm mamar inflamator, 25% neoplasm mamar local avansat şi 69% neoplasm mamar operabil. Aproximativ jumătate din pacientele din fiecare grupă de tratament au avut boală cu status RE pozitiv şi/sau RPg pozitiv.

Comparativ cu datele publicate pentru schemele de tratament similare fără pertuzumab, au fost observate rate mari de RCp în toate cele 3 braţe de tratament (vezi Tabelul 3). Un model constant de rezultate a fost observat indiferent de definiţia RCp utilizată. Ratele RCp au fost mai scăzute în subgrupul de paciente cu tumori cu status pozitiv pentru receptor hormonal (interval 46,2% până la 50,0%) comparativ cu pacientele cu tumori cu status negativ pentru receptor hormonal (interval 65,0% până la 83,8%).

Ratele de RCp au fost similare la pacientele cu boală operabilă şi boală avansată local. Au existat prea puţine paciente cu neoplasm mamar inflamator pentru a formula concluzii ferme.

CMH: Cochran–Mantel–Haenszel

1. IÎ 95% pentru un model binomial utilizând metoda Pearson-Clopper.

2.Tratamentele Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel și Perjeta+Trastuzumab sunt comparate cu Trastuzumab+Docetaxel, iar cel cu Perjeta+Docetaxel este comparat cu Perjeta+Trastuzumab+Docetaxel.

3. IÎ 95% aproximativ pentru diferența dintre cele două rate de răspuns utilizând metoda Hauck-Anderson.

4. Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, cu ajustarea multiplicității Simes.

5. Răspunsul clinic reprezintă pacientele cu cel mai bun răspuns de tip RC sau RP pe durata perioadei de tratament neoadjuvant (la nivelul leziunii mamare primare).

Referinţe

Sumarul Caracteristicilor Produsului, Agenţia Europeană a Medicamentului, ://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002547/WC500140980.pdf