O analiză farmacocinetică a populaţiei a fost realizată cu date provenind de la 481 pacienţi pe parcursul diferitelor studii clinice (de fază I, II şi III) cu diverse tipuri de tumori maligne avansate, care au fost trataţi cu Perjeta în monoterapie sau în asociere, cu doze cuprinse între 2 şi 25 mg/kg administrate la fiecare 3 săptămâni sub formă de perfuzie intravenoasă pe durata a 30-60 minute.

Absorbţie

Perjeta se administrează sub formă de pefuzie intravenoasă. Nu au fost efectuate studii cu o altă cale de administrare.

Distribuţie

În toate studiile clinice, volumul de distribuţie în compartimentul central (Vc) şi periferic (Vp) la pacientul caracteristic a fost de 3,11 litri respectiv 2,46 litri.

Metabolizare

Metabolismul Perjeta nu a fost studiat în mod direct. Anticorpii sunt eliminaţi în principal prin catabolism.

Eliminare

Clearance-ul mediu (Cl) al Perjeta a fost de 0,235 litri/zi şi timpul de înjumătăţire mediu a fost de 18 zile.

Linearitate/Non-linearitate

Perjeta a prezentat o farmacocinetică liniară în intervalul de doze recomandate.

Vârstnici

Pe baza analizelor de farmacocinetică a populaţiei, nu a fost observată nicio diferenţă semnificativă în farmacocinetica Perjeta între pacienţi cu vârsta < 65 ani (n=306) şi pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (n=175).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a efectuat niciun studiu clinic pentru Perjeta dedicat pacienţilor cu insuficienţă renală. Pe baza rezultatelor din analiza farmacocinetică populaţională, expunerea la Perjeta a pacienţilor cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei [Clcr] 60 până la 90 ml/min, N = 200) şi insuficienţă renală moderată (Clcr 30 până la 60 ml/min, N = 71) a fost similară cu cea a pacienţilor cu funcţie renală normală (Clcr mai mare de 90 ml/min, N = 200). Nu s-a observat nicio relaţie liniară între Clcr şi expunerea la Perjeta în afara intervalului (27 până la 244 ml/min) al Clcr.

Alte grupe speciale de pacienţi

Analiza farmacocinetică populaţională nu a sugerat diferenţe farmacocinetice în funcţie de vârstă, sex şi origine etnică (japoneză versus non-japoneză). Concentraţia plasmatică iniţială a albuminei şi greutatea corporală non-adipoasă au fost covariabilele cele mai importante care au influenţat Cl. Cl a scăzut la pacienţii cu concentraţii plasmatice iniţiale mai mari ale albuminei şi a crescut la pacienţii cu greutate corporală non-adipoasă mai mare. Cu toate acestea, analizele de sensibilitate efectuate la doza recomandată şi după schema de tratament a Perjeta, au arătat că, la valorile extreme ale acestor două covariabile, nu a existat o influenţă semnificativă asupra capacităţii de a atinge concentraţiile plasmatice ţintă ale stării de echilibru, identificate în modelele preclinice de xenogrefe tumorale. Prin urmare, nu este necesar să se ajusteze dozele de Perjeta pe baza acestor covariabile. Rezultatele PK ale pertuzumabului în studiul NEOSPHERE sunt concordante cu predicţiile din modelul populaţional PK anterior.

Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale care să evalueze efectul pertuzumabului. Din studiile de toxicitate cu doză repetată efectuate la maimuţe cynomolgus, nu poate fi stabilită o concluzie definitivă referitoare la efectele adverse asupra organelor de reproducere masculine.

Au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la maimuţe cynomolgus gestante (de la ziua de gestaţie (GD) 19 până la GD 50), la doze iniţiale de 30 până la 150 mg/kg, urmate de, doze administrate de două ori pe săptămână de 10 până la 100 mg/kg. Aceste nivele de dozare au dus la expuneri relevante clinic de 2,5 până la de 20 de ori mai mari decât doza recomandată la oameni, pe baza Cmax. Administrarea intravenoasă de pertuzumab în perioada dintre GD19 şi GD50, (perioada de organogeneză) a fost embriotoxică, cu creşteri ale numărului de decese embrio-fetale dependente de doză între GD25 şi GD70. Incidenţele de pierdere embriofetală au fost de 33, 50 şi 85% la maimuţele femele gestante tratate cu pertuzumab de două ori pe săptămână în doze de 10, 30 respectiv 100 mg/kg (de 2,5 până la 20 de ori mai mare decât doza recomandată la oameni, pe baza Cmax). La operaţia cezariană de la GD100 s-au identificat în toate grupurile de tratament şi la toate dozele de pertuzumab, oligohidramnios, greutăţi relative scăzute ale plămânilor şi rinichilor şi hipoplazie renală, evidenţiată la analiza microscopică, corelată cu o dezvoltare renală întârziată. În plus, corelat cu restricţiile de creştere fetală, s-au observat, secundar oligohidramniosului, hipoplazie pulmonară (1 din 6 în grupul de 30 mg/kg şi 1 din 2 în grupul de 100 mg/kg), defecte de sept ventricular (1 din 6 în grupul de 30 mg/kg), perete ventricular subţire (1 din 2 în grupul de 100 mg/kg) şi defecte scheletice minore (externe - 3 din 6 în grupul de 30 mg/kg). Expunerea la pertuzumab s-a observat la puii provenind din toate grupurile de tratament, la niveluri cuprinse între 29% şi 40% din concentraţiile plasmatice maternale la GD100.

În cazul maimuţelor cynomolgus, administrarea intravenoasă de pertuzumab o dată pe săptămână, în doze de până la 150 mg/kg/doză a fost în general bine tolerată. Începând de la doze de 15 mg/kg şi mai mari s-a observat apariţia diareei, uşoară, intermitentă, asociată tratamentului. Într-un subgrup de maimuţe, administrarea cronică (7 - 26 doze pe săptămână) a dus la episoade de diaree secretorie severă. Diareea a fost tratată (cu excepţia eutanasierii unui animal, 50 mg/kg/doză), cu tratament de susţinere adecvat, inclusiv tratament intravenos de substituţie cu lichide.

Referinţe

Sumarul Caracteristicilor Produsului, Agenţia Europeană a Medicamentului, ://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002547/WC500140980.pdf