Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea tocilizumabului în ameliorarea semnelor şi simptomelor PR a fost evaluată în cinci studii multicentrice, randomizate, dublu-orb. Studiile I până la V au înrolat pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani cu PR activă, diagnosticată în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) şi care au avut cel puţin opt articulaţii dureroase şi şase articulaţii inflamate la momentul iniţial.

În Studiul I, tocilizumab a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni, în monoterapie. În Studiile II, III şi V, tocilizumab a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni în asociere cu MTX, comparativ cu placebo şi MTX. În Studiul IV, tocilizumab a fost administrat intravenos la interval de patru săptămâni în asociere cu alte DMARD, comparativ cu placebo şi alte DMARD. Criteriul final principal de evaluare pentru fiecare din aceste cinci studii a fost procentul de pacienţi care realizează un răspuns ACR 20 la săptămâna 24.

Studiul I a evaluat 673 pacienţi care nu fost trataţi cu MTX cu 6 luni înainte de randomizare şi care nu au întrerupt un tratament anterior cu MTX ca rezultat al efectelor clinice toxice importante sau al lipsei răspunsului. Majoritatea pacienţilor (67%) nu au fost trataţi anterior cu MTX. Au fost administrate doze de 8 mg/kg de tocilizumab, la interval de patru săptămâni, în monoterapie. La grupul comparator s-a administrat MTX săptămânal (doze ajustate de la 7,5 mg până la maximum 20 mg pe săptămână, pentru o perioadă de opt săptămâni).

Studiul II, un studiu de doi ani cu analiză planificată la săptămâna 24, săptămâna 52 şi săptămâna 104, a evaluat 1196 de pacienţi care nu au avut un răspuns clinic adecvat la MTX. Au fost administrate doze de 4 sau 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo la interval de patru săptămâni ca tratament orb pentru 52 de săptămâni, în asociere cu doza stabilită de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal). După săptămâna 52, tuturor pacienţilor li s-a putut administra tratament deschis cu tocilizumab 8 mg/kg. Dintre pacienţii care au încheiat studiul şi care au fost iniţial randomizaţi în grupul placebo + MTX, la 86% dintre aceştia s-a administrat tratament deschis cu tocilizumab 8 mg/kg în al doilea an. Criteriul final principal de evaluare a fost procentul de pacienţi care realizează un răspuns ACR 20 în săptămâna 24. La săptămâna 52 şi la săptămâna 104, criteriile finale de evaluare co-principale ale studiului au fost prevenirea leziunilor articulaţiilor şi îmbunătăţirea funcţiei fizice.

Studiul III a evaluat 623 pacienţi care nu au avut un răspuns clinic adecvat la MTX. Au fost administrate doze de 4 sau 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilită de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).

Studiul IV a evaluat 1220 pacienţi care nu au avut un răspuns adecvat la tratamentul reumatologic existent, incluzând unul sau mai multe DMARD. Au fost administrate doze de 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo, la interval de patru săptămâni în asociere cu doza stabilită de DMARD.

Studiul V a evaluat 499 pacienţi care au avut un răspuns clinic inadecvat sau nu au tolerat unul sau mai multe tratamente cu un inhibitor TNF. Tratamentul cu un inhibitor TNF a fost întrerupt înainte de randomizare. Au fost administrate doze de 4 sau 8 mg/kg de tocilizumab sau placebo la interval de patru săptămâni, în asociere cu doza stabilită de MTX (10 mg până la 25 mg săptămânal).

Răspuns clinic

În toate studiile, pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg au obţinut la 6 luni o rată de răspuns ACR 20, 50, 70 mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, în comparaţie cu grupul de control (Tabelul 3). În studiul I, superioritatea tocilizumabului 8 mg/kg a fost demonstrată faţă de comparatorul activ MTX.

Efectul tratamentului a fost similar la pacienţi, independent de statusul factorului reumatoid, vârstă, sex, rasă, numărul de tratamente anterioare sau starea bolii. Timpul până la debut a fost rapid (mai devreme de săptămâna 2) şi gradul de răspuns s-a îmbunăţit cu durata tratamentului. Răspunsurile durabile continue au fost observate pentru mai mult de 3 ani în faza de extensie deschisă a studiilor, pe termen lung I – V, aflate în desfăşurare.

În toate studiile, la pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg, au fost observate îmbunătăţiri semnificative ale tuturor componentelor individuale ale răspunsului ACR care includ: numărul de articulaţii inflamate şi sensibile; evaluarea globală a pacientului şi medicului; scorul indexului de dizabilitate; evaluarea durerii şi a PCR comparativ cu pacienţii la care se administrează placebo plus MTX sau alte DMARD.

Pacienţii din studiile I până la V au avut la momentul iniţial un scor mediu - Disease Activity Score (DAS28) de 6,5 până la 6,8. La pacienţii trataţi cu tocilizumab a fost observată o reducere semnificativă a DAS28 faţă de momentul iniţial (o îmbunătăţire medie) de 3,1–3,4, comparativ cu pacienţii din grupul de control (1,3-2,1). Procentul de pacienţi care au obţinut remisiune clinică DAS28 (DAS28 < 2,6), la 24 de săptămâni, a fost semnificativ mai mare la pacienţii trataţi cu tocilizumab (28-34%), comparativ cu 1-12% la pacienţii din grupul de control. În studiul II, 65% din pacienţi au obţinut DAS28 < 2,6 la săptămâna 104, comparativ cu 48% din pacienţi la 52 de săptămâni şi 33% din pacienţi la săptămâna 24.

În cadrul unei analize comune a rezultatelor din studiile II, III şi IV, procentul de pacienţi care au realizat un răspuns ACR 20, 50 şi 70 a fost semnificativ mai mare (59% vs. 50%, 37% vs. 27%, respectiv 18% vs. 11%) în grupul de pacienţi trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD comparativ cu tocilizumab 4 mg/kg şi DMARD (p< 0,03). În mod asemănător, procentul de pacienţi care au obţinut remisiune DAS28 (DAS28 < 2,6) a fost semnificativ mai mare (31% comparativ cu 16%) la pacienţii trataţi cu tocilizumab 8 mg/kg şi DMARD comparativ cu pacienţii trataţi cu tocilizumab 4 mg/kg şi DMARD (p< 0,0001).

Tocilizumab comparativ cu adalimumab ca monoterapie

Studiul clinic VI (WA19924), dublu orb, cu durata de 24 de săptămâni, care a comparat tocilizumab administrat în monoterapie cu adalimumab administrat în monoterapie, a evaluat 326 de pacienţi cu PR care au prezentat intoleranţă la MTX sau la care continuarea tratamentului cu MTX a fost considerată inadecvată (inclusiv pacienţi care au avut un răspuns inadecvat la tratamentul cu MTX). Pacienţilor din braţul cu tocilizumab li s-a administrat tocilizumab (8 mg/kg) în perfuzie intravenoasă (i.v.), la interval de 4 săptămâni şi placebo sub formă de injecţie subcutanată (s.c.), la interval de 2 săptămâni. Pacienţilor din braţul cu adalimumab li s-a administrat adalimumab (40 mg) sub formă de injecţie s.c. la interval de 2 săptămâni plus placebo în perfuzie i.v. la interval de 4 săptămâni.

A fost observat un efect superior al tratamentului cu tocilizumab în controlul manifestării bolii, comparativ cu tratamentul cu adalimumab, de la momentul iniţial până în săptămâna 24, semnificativ din punct de vedere statistic pentru criteriul final de evaluare principal (modificarea DAS28) şi pentru toate criteriile finale de evaluare secundare.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul clinic VI (WA19924)