Proprietăţi farmacocinetice

Pacienţii cu PR

Administrare intravenoasă

Farmacocinetica tocilizumabului a fost determinată utilizând analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 3552 pacienţi cu PR trataţi cu o doză de 4 sau 8 mg/kg tocilizumab, administrată în perfuzie în decurs de o oră, la interval de 4 săptămâni, pe o perioadă de 24 săptămâni sau cu o doză de 162 mg tocilizumab administrată subcutanat fie o dată pe săptămână, fie o dată la interval de două săptămâni, pe o perioadă de 24 săptămâni.

Pentru o doză de 8 mg/kg de tocilizumab, administrată la interval de 4 săptămâni, au fost estimaţi următorii parametri (media estimată ± DS): aria de sub curbă (ASC) la starea de echilibru = 38000 ± 13000 h µg/ml, concentraţia minimă (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mg/ml şi concentraţia maximă (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml şi ratele de acumulare pentru ASC şi Cmax au fost mici, 1,32, respectiv 1,09. Rata de acumulare a fost mai mare pentru Cmin (2,49), ceea ce era de aşteptat, ţinând cont de contribuţia clearance-ului non-linear la concentraţii scăzute. Starea de echilibru a fost atinsă după prima administrare pentru Cmax şi după 8 şi 20 săptămâni pentru ASC şi respectiv Cmin. ASC, Cmin şi Cmax ale tocilizumab au crescut cu creşterea greutăţii corporale. La o greutate ≥ 100 kg, mediile estimate (± DS) ale ASC la starea de echilibru, Cmin şi Cmax ale tocilizumabului au fost de 50000 ± 16800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml şi, respectiv, 226 ± 50,3 μg/ml, valori care sunt mai mari faţă de valorile expunerii medii pentru populaţia de pacienţi (care cuprinde toate categoriile de greutăţi corporale) raportate mai sus. Curba doză-răspuns pentru tocilizumab se aplatizează la expuneri mai mari, determinând creşteri ale eficacităţii mai mici pentru fiecare creştere incrementală a concentraţiei de tocilizumab, astfel încât la pacienţii trataţi cu doze > 800 mg de tocilizumab nu au fost demonstrate creşteri semnificative clinic ale eficacităţii. Prin urmare, nu se recomandă administrarea unor doze de tocilizumab mai mari de 800 mg per perfuzie.

Distribuţie

La pacienţii cu PR, volumul de distribuţie central a fost de 3,72, volumul de distribuţie periferic a fost de 3,35, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 7,07.

Eliminare

După administrarea intravenoasă, tocilizumab urmează o cale bifazică de eliminare din circulaţie. Clearence-ul total al tocilizumabului a fost dependent de concentraţie şi este suma clearance-ului linear şi non-linear. Clearance-ul linear a fost estimat ca un parametru în analiza farmacocinetică a populaţiei şi a fost 9,5 ml/h. Clearance-ul non-linear dependent de concentraţie joacă un rol major la concentraţiile scăzute de tocilizumab. Imediat ce calea clearance-ului non-linear este saturată, la concentraţii ridicate de tocilizumab, clearance-ul este în principal determinat de clearance-ul linear.

T1/2 al tocilizumabului este dependent de concentraţie. La starea de echilibru, după administrarea unei doze de 8 mg/kg la interval de 4 săptămâni, t1/2 efectiv scade cu diminuarea concentraţiilor dintr-un interval de dozare, de la 18 până la 6 zile.

Linearitate

Parametrii farmacocinetici ai tocilizumab nu s-au modificat în timp. A fost observată o creştere a ASC şi a Cmin mai mare decât cea proporţională cu doza, pentru doze de 4 şi 8 mg/kg administrate la interval de 4 săptămâni. Cmax creşte proporţional cu doza. La starea de echilibru, valorile estimate ale ASC şi ale Cmin au fost de 3,2 ori mai mari la 8 mg/kg, comparativ cu 4 mg/kg, doză la care aceste valori au fost de 30 de ori mai mari.

Grupe speciale de pacienţi

• Insuficienţa renală: Nu au fost efectuate studii specifice ale efectului insuficienţei renale asupra farmacocineticii tocilizumabului. Majoritatea pacienţilor din analiza farmacocineticii populaţiei aveau funcţie renală normală sau o insuficienţă renală uşoară. Insuficienţa renală uşoară (clearance-ul creatininei estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault < 80 ml/min şi ≥ 50 ml/min) nu influenţează farmacocinetica tocilizumabului.
• Insuficienţa hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice ale efectului insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii tocilizumabului.
• Vârstă, sex şi grup etnic: Analiza farmacocineticii populaţiei la pacienţii cu PR a arătat că vârsta, sexul şi originea etnică nu afectează farmacocinetica tocilizumabului.
• Pacienţii cu AIJs:

Farmacocinetica tocilizumabului a fost determinată folosind analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 75 de pacienţi cu AIJs trataţi cu 8 mg/kg (pacienţi cu o greutate corporală ≥ 30 kg ) sau 12 mg/kg (pacienţi cu o greutate corporală < 30 kg) administrată la interval de 2 săptămâni. Mediile estimate (± DS) ale ASC2săptămâni, Cmax şi Cmin ale tocilizumabului au fost de 32200 ± 9960 µg•oră/ml, 245 ± 57,2 µg/ml şi, respectiv 57,5 ± 23,3 µg/ml. Rata de acumulare pentru Cmin (săptămâna 12 / săptămâna 2) a fost de 3,2 ± 1,3. Cmin a tocilizumabului a fost stabilizată după săptămâna 12. Parametrii de expunere medii estimaţi pentru tocilizumab au fost similari între cele două grupuri cu greutate corporală diferită.  

La pacienţii cu AIJs, volumul de distribuţie central a fost de 35 ml/kg şi volumul de distribuţie periferic a fost de 60 ml/kg, rezultând un volum de distribuţie la starea de echilibru de 95 ml/kg. Clearance-ul linear estimat ca un parametru în analiza farmacocinetică a populaţiei, a fost de 0,142 ml/oră/kg.

Timpul de înjumătăţire al tocilizumab la pacienţii cu AIJs este de până la 23 de zile la săptămâna 12 pentru ambele categorii de greutate corporală (8 mg/kg pentru pacienţii cu o greutate corporală ≥ 30 kg sau 12 mg/kg pentru pacienţii cu o greutate corporală < 30 kg ).

• Pacienţii cu AIJp:

Farmacocinetica tocilizumabului a fost determinată utilizând analiza farmacocinetică a populaţiei pe o bază de date compusă din 188 de pacienţi cu AIJp.

Următorii parametri sunt valabili pentru o doză de 8 mg/kg tocilizumab (la pacienţi cu o greutate corporală ≥ 30 kg), administrată o dată la interval de 4 săptămâni. Mediile estimate (± DS) ale ASC4săptămâni, Cmax şi Cmin ale tocilizumabului au fost de 29500 ± 8660 µg•oră/ml, 182 ± 37 µg/ml şi, respectiv 7,49 ± 8,20 µg/ml.

Următorii parametri sunt valabili pentru o doză de 10 mg/kg tocilizumab (pacienţi cu o greutate corporală ≤ 30 kg), administrată o dată la interval de 4 săptămâni. Mediile estimate (± DS) ale ASC4săptămâni, Cmax şi Cmin ale tocilizumabului au fost de 23200 ± 6100 µg•oră/ml, 175 ± 32 µg/ml şi, respectiv 2,35 ± 3,59 µg/ml.

Ratele de acumulare au fost de 1,05 şi 1,16 pentru ASC4săptămâni şi de 1,43 şi 2,22 pentru Cmin , pentru dozele de 10 mg/kg (greutate corporală < 30 kg) şi, respectiv, 8 mg/kg (greutate corporală ≥ 30 kg). Nu a fost observată acumularea tocilizumabului la Cmax.

La pacienţii cu AIJp, volumul de distribuţie central a fost de 50 ml/kg, volumul de distribuţie periferic a fost de 53 ml/kg, rezultând într-un volum de distribuţie la starea de echilibru de 103 ml/kg. Clearance-ul linear estimat ca un parametru în analiza farmacocinetică a populaţiei a fost de 0,146 ml/oră/kg.

Timpul de înjumătăţire al tocilizumabului la pacienţii cu AIJp este de până la 16 zile pentru cele două categorii de greutate (8 mg/kg pentru o greutate corporală ≥ 30 kg sau 10 mg/kg pentru o greutate corporală < 30 kg), într-un interval de dozare, la starea de echilibru.