Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: După administrare orală, concentraţiile plasmatice maxime de erlotinib se obţin după aproximativ 4 ore de la administrarea orală. Un studiu efectuat la voluntari sănătoşi a dovedit o estimare a biodisponibilităţii absolute de 59%. Expunerea după administrarea unei doze orale poate fi crescută prin ingestia de alimente.

Distribuţie: Erlotinibul are un volum aparent mediu de distribuţie de 232 l şi se distribuie în ţesutul tumoral la om. Într-un studiu efectuat la 4 pacienţi (3 pacienţi cu neoplasm pulmonar cu alte tipuri de celule decât cele mici [NSCLC] şi un pacient cu neoplasm laringian) trataţi cu doze orale zilnice de 150 mg Tarceva, probele de ţesut tumoral obţinute prin excizie chirurgicală în Ziua 9 de tratament au demonstrat concentraţii medii de erlotinib în tumori de 1,185 ng/g de ţesut. Aceasta a corespuns la o medie generală de 63% (în intervalul 5-161%) din concentraţiile plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Principalii metaboliţi activi au fost prezenţi în tumoră în concentraţii medii de 160 ng/g ţesut, care au corespuns la o medie generală de 113% (interval 88-130%) a concentraţiilor plasmatice maxime observate la starea de echilibru. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 95%. Erlotinibul se leagă de albuminele plasmatice şi de glicoproteina acidă alfa-1 (AAG).

Biotransformare: Erlotinibul este metabolizat în ficat de citocromii hepatici umani, în special de CYP3A4 şi într-o măsură mai mică de CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică de către CYP3A4 în intestin, CYP1A1 în plămân şi 1B1 în ţesutul tumoral contribuie potenţial la eliminarea prin metabolizare a erlotinibului. Există trei căi metabolice principale identificate: 1) O-demetilare a unei catene laterale sau a ambelor, urmată de oxidare la acizi carboxilici; 2) oxidarea restului de acetilenă urmată de hidroliză până la acid arilcarboxilic; şi 3) hidroxilarea aromatică a restului fenil-acetilenă. Metaboliţii principali OSI-420 şi OSI 413 ai erlotinibului obţinuţi prin O-demetilarea lanţului lateral au potenţă comparabilă cu a erlotinibului în dozările non-clinice in vitro din studiile preclinice şi în modelele de tumori in vivo. Aceştia sunt prezenţi în plasmă în concentraţii care sunt < 10% din concentraţia erlotinibului şi prezintă o farmacocinetică similară cu a erlotinibului.

Eliminare: Erlotinibul este eliminat predominant sub formă de metaboliţi, prin materiile fecale (> 90%), cu eliminarea renală doar a unei mici cantităţi (aproximativ 9%) dintr-o doză orală. Mai puţin de 2% din doza administrată oral se elimină ca atare, nemetabolizată. Analiza farmacocinetică a unei populaţii de 591 pacienţi trataţi cu Tarceva în monoterapie demonstrează un clearance aparent mediu de 4,47 l/oră, cu un timp de înjumătăţire mediu de 36,2 ore. De aceea, timpul de obţinere a concentraţiei plasmatice maxime la starea de echilibru este aşteptat să fie de aproximativ 7-8 zile.

Farmacocinetica la populaţii speciale

Pe baza analizei farmacocinetice a populaţiilor, nu s-a observat o relaţie semnificativă clinic între clearance-ul aparent aşteptat şi vârsta pacientului, greutatea corporală, sexul şi originea etnică. Factorii individuali care au fost corelaţi cu farmacocinetica erlotinibului au fost bilirubinemia totală, AAG şi fumatul. Concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală şi concentraţiile de AAG au fost asociate cu o reducere a clearance-ului erlotinibului. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este clară. Cu toate acestea, fumătorii au prezentat o rată crescută a clearance-ului erlotinibului. Această observaţie a fost confirmată de un studiu farmacocinetic la subiecţii sănătoşi nefumători şi fumători activi, cărora li s-a administrat o doză unică, orală de 150 mg erlotinib. Valoarea mediei geometrice pentru Cmax a fost de 1056 ng/ml la nefumători şi de 689 ng/ml la fumători cu un raport mediu fumători comparativ cu nefumători de 65,2% (IÎ 95%: 44,3 până la 95,9, p=0,031). Valoarea mediei geometrice pentru ASC0-inf a fost de 18726 ngoră/ml la nefumători şi de 6718 ngoră/ml la fumători cu un raport mediu de 35,9% (IÎ 95% 23,7 până la 54,3, p<0,0001). Valoarea mediei geometrice pentru C24ore a fost de 288 ng/ml la nefumători şi de 34,8 ng/ml la fumători cu un raport mediu de 12,1% (IÎ 95% 4,82 până la 30,2, p= 0,0001).

Într-un studiu pivot de fază III, efectuat la pacienţii cu NSCLC, fumătorii au atins o concentraţie plasmatică maximă la starea de echilibru a erlotinib de 0,65 µg/ml (n=16), care este aproximativ de 2 ori mai mică decât cea obţinută la pacienţii care au renunţat la fumat sau la cei care nu au fumat niciodată (1,28 µg/ml, n=108). Acest efect a fost însoţit de o creştere aparentă, cu 24% a clearance-ului plasmatic al erlotinibului. Într-un studiu de fază I, efectuat la pacienţi fumători cu NSCLC cărora li s-au administrat doze crescute, analiza farmacocinetică la starea de echilibru a indicat o creştere a expunerii la erlotinib proporţională cu creşterea dozei, atunci când doza de Tarceva a fost crescută de la 150 mg la doza maximă tolerată de 300 mg. În acest studiu, la fumători, concentraţia plasmatică maximă la starea de echilibru la o doză de 300 mg a fost de 1,22 µg/ml (n=17).

Pe baza rezultatelor studiilor de farmacocinetică, în timpul tratamentului cu Tarceva pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să renunţe la fumat deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice pot fi reduse. Pe baza analizei farmacocinetice a unei populaţii, prezenţa unui opioid pare să crească expunerea cu aproximativ 11%.

O a doua analiză farmacocinetică populaţională a fost efectuată pentru includerea datelor referitoare la erlotinib de la 204 pacienţi cu neoplasm pancreatic cărora li s-a administrat erlotinib în asociere cu gemcitabină. Covariantele care afectează clearance-ul erlotinibului la pacienţii din studiul pentru neoplasm pancreatic, aşa cum a demonstrat această analiză, au fost foarte asemănătoare cu cele observate în analiza farmacocinetică anterioară cu monoterapie. Nu s-au identificat noi efecte ale covariantelor. Administrarea concomitentă de gemcitabină nu a prezentat niciun efect asupra clearance-ului plasmatic al erlotinibului.

• Copii şi adolescenţi: Nu s-au efectuat studii specifice la copii şi adolescenţi.
• Vârstnici: Nu s-au efectuat studii specifice la pacienţi vârstnici.
• Insuficienţă hepatică: Erlotinibul este metabolizat în special în ficat. La pacienţii cu tumori solide şi insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9), media geometrică a ASC0-t şi Cmax pentru erlotinib au fost de 27000 ng•h/ml, respectiv 805 ng/ml, comparativ cu 29300 ng•h/ml şi 1090 ng/ml la pacienţii cu funcţie hepatică normală, incluzând pacienţii cu neoplasm hepatic primar sau metastaze hepatice. Deşi Cmax a fost semnificativ mai mică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, această diferenţă nu este considerată relevantă clinic. Nu sunt disponibile date cu privire la influenţa disfuncţiei hepatice severe asupra farmacocineticii erlotinibului. În analiza farmacocinetică a unei populaţii, concentraţiile plasmatice crescute ale bilirubinei totale s-au asociat cu o rată mai scăzută a clearance-ului erlotinibului.
• Insuficienţă renală: Erlotinibul şi metaboliţii săi nu se elimină semnificativ pe cale renală, deoarece sub 9% dintr-o doză unică se elimină în urină. În analiza farmacocinetică a unei populaţii nu s-a observat nicio relaţie semnificativă clinic între clearance-ul erlotinibului şi clearance-ul creatininei, dar nu sunt date disponibile pentru pacienţii cu clearance-ul creatininei < 15 ml/minut.

Date preclinice de siguranţă

Efectele administrării cronice observate la cel puţin o specie de animal sau într-un studiu au inclus efecte asupra corneei (atrofie, ulceraţie), pielii (degenerare foliculară şi inflamaţie, eritem şi alopecie), ovarelor (atrofie), ficatului (necroză hepatică), rinichiului (necroză renală papilară şi dilataţie tubulară) şi tractului gastrointestinal (golire gastrică întârziată şi diaree). Parametrii eritrocitari au fost scăzuţi şi leucocitele, în special neutrofilele, au fost crescute. S-au evidenţiat creşteri ale ALT, AST şi ale bilirubinei datorate tratamentului. Aceste constatări s-au obsevat la concentraţii sub concentraţiile relevante clinic.

Pe baza modului de acţiune, erlotinibul are potenţial teratogen. Datele din studiile toxicologice asupra funcţiei de reproducere la şobolan şi la iepure, la doze apropiate dozei maxime tolerate şi/sau la doze toxice materne au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (embriotoxicitate la şobolan, embrioresorbţie şi fetotoxicitate la iepure) şi toxicitate asupra dezvoltării (scăderea creşterii puilor şi supravieţuire la şobolan), dar dozele nu au fost teratogene şi nu au afectat fertilitatea. Aceste constatări s-au observat la expuneri relevante clinic.

În studiile convenţionale de genotoxicitate, rezultatele obţinute pentru erlotinib au fost negative. Studiile privind carcinogenitatea, cu durata de doi ani, efectuate cu erlotinib la şoareci şi şobolani, nu au evidenţiat niciun efect carcinogen până la expuneri care depăşesc expunerea terapeutică la om (până la de 2 ori şi, respectiv 10 ori mai mari, pe baza Cmax şi/sau a ASC). După iradiere UV, s-a observat la şobolan o uşoară reacţie cutanată fototoxică.

Referinţe

Rezumatul Caracteristicilor Produsului, Agenţia Europeană a Medicamentului

http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000618/WC500033994.pdf

Informații suplimentare